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LE INTERAZIONI TRA IL MICROBIOMA E IL SISTEMA IMMUNE: EFFETTI PROMUOVENTI LA SALUTE IN GRAVIDANZA

 

Prof. Dr. Andrea Del Buono
Immunoallergologia
                                                                                                   

Introduzione
Nell’intestino umano risiede l’ecosistema più densamente popolato di microrganismi che svolgono funzioni essenziali sia nell’omeostasi del sistema immune che nel metabolismo dell’ospite. Le comunità di microrganismi intestinali (batteri, funghi, protozoi e virus) vengono collettivamente denominate “microbiota” e l’insieme dei rispettivi genomi “microbioma” (1).

Il microbiota intestinale è in continuo equilibrio con il tessuto linfoide associato all’intestino (gut-associated lymphoid tissue, GALT), il più grande e importante organo immunitario dell’organismo umano (2).

L'omeostasi immunologica è il risultato di un continuo cross-talk tra il microbiota ed il sistema immune mucosale, sia innato che adattativo, del tratto gastro-intestinale.

L’ospite trae grossi vantaggi immunologici e metabolici dalla vicinanza fisica tra le popolazioni microbiche dell’intestino e i tessuti sottostanti, ma al tempo stesso tale prossimità rappresenta una minaccia continua per la salute. Infatti, il sistema immune deve instaurare il giusto equilibrio tra la “tolleranza” al microbiota intestinale, mantenendo un’opportuno tono infiammatorio, e la “vigilanza” nei riguardi di agenti infettivi e patogeni opportunisti (3).  

La microflora intestinale è inoltre essenziale per l’attività digestiva e questa azione coinvolge specie batteriche che risiedono prevalentemente nel colon. Questi microrganismi favoriscono la digestione di fibre alimentari, disaccaridi e peptidi che non possono essere digeriti nell’intestino tenue.

La fermentazione produce, tra le altre sostanze, acidi grassi a catena corta quali l’acido acetico, propionico e butirrico, che migliorano l’assorbimento dei minerali e influenzano positivamente il metabolismo di lipidi e glucosio nel fegato.

L’evoluzione delle popolazioni microbiche intestinali inizia alla nascita, si completa durante i primi anni di vita ed è altamente personalizzata e stabile in un individuo sano (3). Al momento della nascita il tratto gastrointestinale è sterile, ma sviluppa rapidamente una microflora la cui composizione varia in base a fattori quali il tipo di parto, l’alimentazione nel periodo infantile, l’uso di antibiotici e la dieta, per poi completare la sua maturazione entro il 3°-4° anno di vita (4).

La perturbazione acuta o cronica dell’equilibrio di questi microrganismi intestinali è quindi una concausa importante in molte patologie croniche umane quali le malattie infiammatorie intestinali, l’obesità, il diabete di tipo 2 e i tumori del colon-retto. Tale alterazione detta disbiosi può essere favorita non solo da una alimentazione non corretta, dall’uso di antibiotici, dallo stress e da alterazioni del ritmo sonno-veglia, ma anche da patologie croniche che generano ipertensione portale o alterano il microcircolo a livello della lamina basale del tratto gastro-intestinale.

Come conseguenza di queste perturbazioni il numero di batteri quali i lattobacilli e i bifidobatteri diminuisce a vantaggio di specie patogene come ad esempio alcuni clostridi ed enterococchi (5), ma soprattutto aumenta la traslocazione batterica generando un aumentata risposta immunologica aspecifica.

Il microbiota umano e il sistema immune innato

Il microbiota intestinale (1013 – 1014 cellule/contenuto intestinale) rappresenta il più complesso ecosistema presente in natura che ospita diverse centinaia di specie batteriche appartenenti al phylum  Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria e Fusobacteria e pertanto, non può essere definito un “organo” virtuale. Queste diverse comunità, caratterizzate da specializzazione metabolica, complementarità e cooperazione, costituiscono un network molto complesso d'interazione microbo-microbo e microbo-ospite (cervello intestinale).

L’interazione tra ospite e microbiota precedentemente definita in maniera riduttiva come commensale (solo uno dei due trae beneficio), è in realtà molto attiva, di tipo simbiotico o mutualistico, dove l’immunità rappresenta il sistema maggiormente coinvolto in questa relazione, soprattutto nel mantenimento dell’equilibrio tra tolleranza e attivazione immunitaria.

La sorveglianza immunologica delle popolazioni di microrganismi intestinali coinvolge proteine recettoriali appartenenti alla classe dei pattern recognition receptors (PPR), che riconoscono dei motivi strutturali conservati espressi dai microrganismi, i pathogen associated molecular patterns (PAMP) (6) attraverso i recettori toll-like (toll-like receptors, TLR) e nucleotide binding oligomerization domain (NOD).

Questi recettori agiscono in distinti compartimenti cellulari contribuendo così alla tolleranza verso i batteri commensali e gli antigeni di origine alimentare (6). Il riconoscimento di questi recettori sulla superficie apicale dell’epitelio promuove tolleranza ed il giusto tono infiammatorio; al contrario l’attivazione di questi stessi recettori dal lato baso-laterale promuove forti risposte infiammatorie.

Una varietà di stimoli microbici attiva vie pro-infiammatorie di trasduzione del segnale che coinvolgono il fattore di trascrizione nuclear factor-kB (NF-kB) con produzione di citochine pro-infiammatorie oppure fattori più direttamente legati allo spegnimento dell’infiammazione/risposta immune quali l’interleuchina 10 (IL-10), svolgendo così un ruolo cruciale nel mantenimento dell’omeostasi dell’epitelio intestinale (6).

La microflora intestinale svolge sicuramente un ruolo importante sia nell’infiammazione intestinale che nello sviluppo di tumori del tratto gastro-intestinale. Alterazioni di questo ecosistema sono state ad esempio osservate in soggetti anziani affetti da cancro del colon-retto. In particolare, in questi individui è stata evidenziata la prevalenza di clostridi a discapito dei bifidobatteri rispetto agli anziani sani (7).

L’interazione tra il microbiota ed il sistema immunitario nel paziente oncologico è importante non soltanto per i gli aspetti patogenetici ma anche perché può offrire un’opportunità terapeutica nella gestione/frequenza delle complicanze sia chirurgiche che legate all’assunzione di chemioterapici (minor incidenza di complicanze secondarie).
Utilizzo di frazioni solubili di fibre alimentari come adiuvanti immunologici
I β-glucani sono dei polisaccaridi lineari costituiti da molecole di glucosio unite insieme mediante legami glicosidici (8). Alcuni tipi di beta-glucano vengono distrutti dai succhi gastrici e quindi non sono attivi per via orale, ma la frazione beta-1,3-1,6 D-glucano, derivata dal lievito del pane, è stabile. I recettori deputati al riconoscimento del beta-l,3-1,6 D-glucano sono espressi dai macrofagi e quindi in grado di indurne l’attivazione.

In uno studio condotto da Bogwald e collaboratori (9) è stato dimostrato che i macrofagi attivati da glucano sono in grado di riconoscere e fagocitare diversi tipi di cellule cancerose quali melanoma e mastocitoma, mentre altri ricercatori, hanno evidenziato che il glucano è in grado di ridurre significativamente la crescita di cellule di carcinoma mammario e del melanoma B16 in modelli murini, suggerendo che il glucano possieda anche attività antitumorale (10, 11).

Le proprietà benefiche dei beta-glucani nella terapia di supporto del cancro sono oggigiorno ben definite e chiaramente associate alla loro attività immunomodulante (8). E’ inoltre noto, che la combinazione dei beta-glucani con altri composti naturali può potenziarne l’attività. In particolare, l’acido ascorbico (vitamina C) rappresenta un importante fattore nei processi di attivazione macrofagica. Infatti, il macrofago attivato consuma e richiede acido ascorbico in quantità anche 1.000 volte superiori a quelle presenti nel sangue. Studi più recenti hanno dimostrato che alcune molecole bioattive, quali la vitamina C ed il resveratrolo possono potenziare ulteriormente l’azione del beta-glucano, quando somministrati in associazione (12, 13). E' stato osservato che la loro combinazione sopprime più efficacemente la crescita di tumori mammari e polmonari, stimolando l’apoptosi delle cellule cancerose.

Al riguardo, alcuni polisaccardi come il Beta-Glucano, possono essere utilizzati non solo per la loro capacità di agire come immunostimolanti ma anche come prebiotici. Infatti, i β-glucani sono altamente fermentati dal microbiota dell’intestino cieco e tenue e sono in grado aumentare il tasso di crescita e la produzione di acido lattico di microbi isolati dall’intestino umano (14).

Queste evidenze potrebbero aprire nuove prospettive nell’integrazione terapeutica utilizzando appropriati ceppi di probiotici combinati con micronutrienti (B-Glucano, Vit.C, Resveratrolo) nel mantenimento di un ambiente intestinale sano (eubiosi) e per un corretto equilibrio del sistema immune innato.

Conclusioni
Nonostante la composizione e le caratteristiche di un microbiota intestinale “sano” non siano ancora ben definite, è noto che perturbazioni della composizione della microflora del tratto gastro-intestinale sono associate ad un aumentato rischio di patologie immuno-mediate (15). Il crescente interesse sugli effetti del microbiota intestinale nella salute umana ha favorito lo sviluppo di strategie atte ad ottimizzare l’ecosistema microbico e sottolineato l’importanza dell’alimentazione e degli stili di vita nel mantenimento dell’abbondanza, varietà e diversità della microflora intestinale. Riequilibrare uno stato di disbiosi è comunque una operazione complessa poiché le popolazioni microbiche che maggiormente influenzano l’omeostasi immunologica sono batteri anaerobici che difficilmente possono essere integrati dall’esterno, anche attraverso l’uso di biomodulatori (probiotici, i prebiotici, sinbiotici, postbiotici). 
Pertanto, acquisire uno stile di vita sano e una dieta in grado di fornire all'organismo diverse sostanze attive, è essenziale non soltanto per ridurre il rischio di patologie immuno-mediate nell’adulto ma anche per favorire una buona maturazione immunologica nei primi mesi di vita (core microbiota).

Bibliografia

  1. Icaza Chavez ME. Gut microbiota in health and disease. Rev.Gastr. Mex, 2013.
  2. Pearson C1, Uhlig HH, Powrie F. Trends Immunol. 2012 Jun;33(6):289-96. Lymphoid microenvironments and innate lymphoid cells in the gut.
  3. Peterson CT1, Sharma V, Elmén L, Peterson SN. Immune homeostasis, dysbiosis and therapeutic modulation of the gut microbiota. Clin Exp Immunol. 2015 Mar;179(3):363-77.
  4. Salzman NH. The role of the microbiome in immune cell development. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014 Dec;113(6):593-8.
  5. Dejea CM et al “Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers” Proc Natl. Ac Sci USA 2014.
  6. Cario E. Bacterial interactions with cells of the intestinal mucosa: Toll-like receptors and NOD2. Gut 2005;54(8):1182-93.
  7. Gao Z et al. Microbiota disbiosis is associated with colorectal cancer. Front Microb. 2015
  8. Vannucci L1, Krizan J, Sima P, Stakheev D, Caja F, Rajsiglova L, Horak V, Saieh M. Immunostimulatory properties and antitumor activities of glucans Int J Oncol. 2013 Aug;43(2):357-64.
  9. Bogwald, J., Johnson, E. e Seljelid, R. The cytotoxic effect of mouse macrophages stimulated in vitro by a beta¬1,3-D-glucan from .yeast celI walls. Scand. J. ~mmunoI. marzo 1982; 1 5(3):297-304.
  10. Di Luzio, N.R., McNamee, R.B., Williams, DL., GiI¬bert, K.M. e Spanjers, M.A.  lnduced inhibition of tumor growth and enhancement of survival in a variety of tran¬splantable~and spontaneous murine tumor models. Adv. Exp. Med. BioI. 1980; 121(A):269-90.
  11. Seljelid, R.A. Water-soluble aminated beta-i ,3D-glu-can derivative causes regression of solid tumors in mice. Biosci. Rep. Sett 1986; 6(9)845-851.
  12. Vetvicka V1, Vetvickova J. Combination of glucan, resveratrol and vitamin C demonstrates strong anti-tumor potential. Anticancer Res. 2012 Jan;32(1):81-7.
  13. Vetvika V, Volny T, et al. Glucan and resveratrol complex, possible synergistic effects on immune system. Biom. Pap Med Fac. Univ. Palacky Olom. Czech Rep. 2007.
  14. Blaut, M. Relationship of prebiotics and food to intestinal microflora. Eur. J. Nutr. 2002, 1, i11–i16.
  15. Annalisa N et al. Gut microbioma population: an indicator really sensible to any change in age, diet, metabolic syndrome, and life-style. Med. Infl. 2014.

 

 

 

 

 

 

Prof. ANDREA DEL BUONO Medico Chirurgo - professionale MMG – Specialista in Medicina Preventiva dei Lavoratori e Psicotecnica- Perfezionato in Fisiopatologia e Allergologia Respiratoria. Esperto in Nutrigenomica e Farmacogenomica. Professore a contratto presso “Università degli Studi Guglielmo Marconi” Master di II livello di Oncologia Integrata
CV completo: http://www.ddclinic.it/dott-del-buono-andrea/ 

 


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